骨龄偏大一定就是性早熟吗？一起认识一下ACAN基因突变

前沿速递

如今，家长朋友们普遍对孩子们的身高十分关注，有时也会带孩子到医院进行骨龄检查，评估孩子的身高增长潜力。当孩子的骨龄（BA）-实际年龄（CA） > 1岁，提示孩子的骨龄偏大，这时家长朋友们可能会十分担忧。因为，骨龄偏大意味着骨骼发育的速度超过了实际年龄，有可能导致孩子的成年身高受到一定程度影响。提到骨龄片偏大，很多时候我们首先想到的还是孩子是不是早发育？是不是性早熟？那骨龄偏大一定意味着存在着性早熟吗？

图1 骨龄示意图

ACAN的功能

骨龄偏大的原因很多，生理性变异及病理性因素均有可能导致骨龄提前，而其中有一种基因突变所导致的骨龄提前，有可能对孩子的身高造成较大的影响，那就是ACAN基因突变。

ACAN基因位于染色体 15q26.1 上，具有 19 个外显子。ACAN 基因编码的聚集蛋白聚糖(Aggrecan)是生长板、关节软骨和椎间盘软骨细胞外基质的主要成分，是调节生长板发育的重要基因。

图2 ACAN基因染色体位置示意图

ACAN基因突变是基因突变相关矮小症的主要原因之一。ACAN基因杂合变异可解释约1.4%的非综合征型矮小以及2.5%的家族遗传性矮小患者。

ACAN基因突变和相关疾病

ACAN基因致病性变异可导致较广泛的临床表型谱，纯合或复合杂合突变导致蛋白聚糖型脊柱骨骺干骺端发育不良，杂合突变可导致Kimberley型脊柱骨骺发育不良(spondyloepiphyseal dysplasia Kimberley，SEDK)、家族剥脱性骨软骨炎(osteochondritis dissecans，OD)和矮小症，伴或不伴轻微的骨骼发育不良及骨龄大于实际年龄。患者临床表型差异较大，但大多与显著的矮身材及家族性矮小(familial short stature，FSS)相关。

有研究表明，存在ACAN基因突变的儿童里，41.82% 的西方人群出现骨龄偏大，而只有约 24.24% 的中国患者骨龄偏大。此外，超过一半（57.58%）的中国儿科患者表现出与实际年龄一致的骨龄（-1岁 ≤ BA-CA ≤ 1岁）。

图3 ACAN基因突变临床表型示意图2

影响和干预

有研究表明，ACAN基因突变所导致的骨龄加速进展发生在儿童时期，与雌激素无显著相关。同时，与正常青少年一样，雌激素在驱动骨龄进展和线性生长加速直至骨骺板发育完成方面，仍然起着重要作用。

建议有骨龄提前和至少两种临床特征的儿童可以考虑完善ACAN基因测序，以尽量明确分子诊断。若考虑存在ACAN基因突变所导致矮小症，基因重组人生长激素（rhGH）治疗能短期有效改善孩子的身高，越早期的治疗身高获益更显著。但其长期疗效仍需进一步随访观察。此外，如有关节痛或腰痛等情况需及时骨科随诊。

撰写许光伟

审核陈瑶

参考文献：

1 Roughley PJ, Mort JS. The role of aggrecan in normal and osteoarthritic cartilage. J Exp Orthop. 2014 Dec;1(1):8. doi: 10.1186/s40634-014-0008-7. Epub 2014 Jul 16. PMID: 26914753; PMCID: PMC4648834.

2 Hauer NN, Sticht H, Boppudi S, et al. Genetic screening confirms heterozygous mutations in ACAN as a major cause of idiopathic short stature. Sci Rep. 2017;7(1):12225. Published 2017 Sep 22. doi:10.1038/s41598-017-12465-6

3 Stattin EL, Tegner Y, Domellöf M, Dahl N. Familial osteochondritis dissecans associated with early osteoarthritis and disproportionate short stature. Osteoarthritis Cartilage. 2008 Aug;16(8):890-6. doi: 10.1016/j.joca.2007.11.009. Epub 2008 Jan 15. PMID: 18226555.

4 Deng S, Hou L, Xia D, et al. Description of the molecular and phenotypic spectrum in Chinese patients with aggrecan deficiency: Novel ACAN heterozygous variants in eight Chinese children and a review of the literature. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:1015954. Published 2022 Oct 28. doi:10.3389/fendo.2022.1015954

5 Nilsson O, Guo MH, Dunbar N, et al. Short stature, accelerated bone maturation, and early growth cessation due to heterozygous aggrecan mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(8):E1510-E1518. doi:10.1210/jc.2014-1332

6 Sun J, Jiang L, Liu G, Ma C, Zheng J, Niu L. Evaluation of Growth Hormone Therapy in Seven Chinese Children With Familial Short Stature Caused by Novel ACAN Variants. Front Pediatr. 2022;10:819074. Published 2022 Mar 7. doi:10.3389/fped.2022.819074

原标题：《【科普文章】骨龄偏大一定就是性早熟吗？一起认识一下ACAN基因突变》

阅读原文