“既然是病，那用什么药能治？”
这是2018年底不到1岁的女儿被确诊为Coffin-Siris综合征（CSS，一种罕见的多重发育障碍）时，河北人陈利伟向医生抛出的第一个问题。彼时，医生给出的回答是“尚无有效的治疗方式，以对症治疗和康复为主”。如今，女儿已经7岁，他们依然没有等到有效的治疗方案。
像陈利伟女儿这样的面临着“无药可用”困境的罕见病患者并非孤例。罕见病是指发病率极低、患病总人口数极少的疾病。目前，我国两版罕见病目录纳入207种罕见疾病，而公开数据显示，全世界已发现7000多种罕见病，但仅5%有明确治疗方案。
如何让罕见病患者走出“无药可用”的阴影？每年2月的最后一天是国际罕见病日，澎湃新闻记者就此采访了医生、患者、药企、行业专家等多方人士。业内普遍认为，解决罕见病不只是研发一个环节的问题，而需要全系统的支持。值得关注的是，如今大火的AI（人工智能）在助力罕见病药物研发、患者发现等多方面被寄予极大期待。
基础信息少、招募患者难，罕见病研发有多难？
对罕见病患者或家属而言，“信息荒”往往是第一道坎。陈利伟在女儿确诊CSS后，能从网络搜到的资料“只有两三行”，直到现在相关公开信息也没有太多增量。他着急，但也理解背后的不易：CSS包括12个分型，到底哪个基因有特殊性，这些都还不知道，“就算要砸钱研发，也需要有个方向，现在的问题是方向还没有明确”。
从2018年底联系到第一位国内CSS患者，陈利伟这些年始终在努力建设并维系CSS的病友社群，目前已经有约三百人。除了抱团取暖、互相鼓励，他也希望，如果未来有医生或研究者想研究这个罕见病了，他们可以分享多年搜集积累到的一手信息，进而推动药物的研发进程。
对罕见病了解少的不只是患者或家属，还有临床医生。浙江大学医学院附属第一医院心内科主任医师严卉已经从医20多年。她告诉记者，以前法布雷病（一种罕见的遗传性溶酶体贮积症）只在教科书上看到过。由于缺少酶学及基因检测等手段，医生很长一段时间都觉得这种病离自己的临床工作很远。直到2021年诊断出第一例法布雷病患者后，她开始意识到，这种罕见病并没有那么罕见，可能只是散落在心内科常见病的征象中，没有被医生识别出来。
与其他药物一样，罕见病药物上市前需要经过一系列临床试验，但由于患者基数少、患者发现难，招募患者成为一道现实门槛。严卉及其团队近年来正在开展的一些罕见病创新疗法临床试验，如果只在浙江省招募患者是绝对不够的，因此需要全国招募，这样罕见病临床研究开展起来不仅难度高，成本也更高。但每次招募，都受到了全国患者的积极响应。
“哪怕一些罕见病当前已经有药可用了，但站在医生的立场，从来不会嫌治病救人的工具多，希望越来越多更有效的罕见病药物被研发出来，给医生更多选择，也给患者更多希望。”严卉表示。
AI如何帮助罕见病患者？
近两年，AI正在影响千行万业，也给罕见病领域带来了新的想象力。
AI有望加速罕见病药物的研发进程。沙利文大中华区高级咨询经理汪鹏向澎湃新闻记者表示，首先，AI能快速分析大量化合物，预测其与靶点的相互作用，加速药物筛选。其次，通过深度学习，AI优化药物分子结构，提升疗效并减少副作用。再者，AI分析基因组、蛋白质组数据，帮助发现新药物靶点和生物标志物。此外，AI模拟临床试验，预测药物效果和安全性，降低失败风险。这些应用不仅提高了研发效率，还提升了药物的安全性和有效性。
对于已经有药的罕见病，可能面临“企业拿着药找不到患者”或“患者确诊后找不到药”的矛盾。对此，AI也展示出一定的潜力。据科技日报，美国宾夕法尼亚大学科学家开发出一款新型AI工具，在梳理了4000种现有药物后，这款AI工具为一名特发性多中心型Castleman病患者找到了救命药物。
站在临床医生的角度，如何更精准地找到罕见病患者至关重要。近期，北京协和医院与中国科学院自动化研究所共同研发的“协和·太初”罕见病AI大模型正式进入临床应用阶段。该模型以我国罕见病知识库和中国人群基因检测数据为支撑，是国际上首个符合中国人群特点的罕见病大模型，能帮助医生更加准确快捷地识别诊断罕见病，破解罕见病诊疗同质性差的难题。
严卉认为，AI不能完全取代医生，但在临床工作中确实有一定的辅助作用。比如，ATTR淀粉样变患者的首诊科室不一定是心内科，而是消化科、骨科、神经科等其他科室。如果医院有AI系统，可以通过某些指标提醒接诊医生，患者存在某些罕见病的可能，可考虑联合其他科室的医生会诊，这就有助于疾病的早发现。在罕见病的基础研究方面，“我们正在与科研团队合作共同研究法布雷病的发病机制，其中就有AI的参与”，借助AI算法，通过分析法布雷病患者基因数据库，锁定潜在治疗靶点，3年到5年内可完成药物研发。
需要注意的是，AI并非万能工具。汪鹏指出，靶点发现难度大：80%的罕见病为遗传性疾病，基础研究相对薄弱，许多疾病缺乏成熟的动物模型和研究数据，致病机制复杂且异质性强，这使得靶点发现和验证成本极高。新技术如基因测序和AI辅助分析虽有所突破，应用仍处于初期阶段，未能广泛普及。
破解罕见病难题需要多方协作
除了直接鼓励药物研发，罕见病药物研发更需要多个环节的支撑。
上海市卫生和健康发展研究中心主任金春林认为，罕见病的治疗情况可以从三个方面来归纳，一是“病有所医”，二是“医有所药”，三是“药有所保”。罕见病的保障体系对企业的投入起到了很大的推动作用。
金春林分析，罕见病患者的数量不像慢性病或肿瘤那样庞大，一旦投入进去，如何确保回收是一个重要问题。目前的情况是，如果一个罕见病的高价药没有医保或商保覆盖，那其使用人群就非常有限。很多证据表明，最终接受治疗的罕见病患者数量与实际患病人数之间存在很大的差异，这主要是因为许多患者缺乏支付能力，因此没有得到治疗。支付制度的覆盖对企业的投资决策具有重要影响。如果罕见病药物投入后，相关的沉没成本已经支付，只有最大限度地应用这些药物，才能真正发挥其最大价值。
汪鹏也指出，近年来，全球罕见病药物研发政策展现出系统化、差异化和多维度支持的特点，平衡企业研发动力与患者可及性，推动这一特殊领域的发展。政策创新正在重构罕见病药物研发的经济模型，未来将实现患者可及、企业可持续和医保可承受的目标，为攻克罕见病提供制度保障。
可以看到，在政策的引导下，已经有国内外药企在加码布局罕见病赛道。金春林向澎湃新闻记者表示，以前传统的观念认为，罕见病患者少，投入回收慢，药企不愿意投入，但这几年有了一些变化。比如，美国FDA批准的新药中接近50%的首发适应证是罕见病。罕见病药物审评审批的条件放宽了，很多药物可以通过单臂试验就批准，而不需要做严格的随机对照试验，这样可以节省时间和成本。
金春林进一步介绍，很多罕见病药物获批后，适应证会扩大，企业的盈利往往来自扩大适应证后的市场，而不是罕见病本身。即使最初的收入来自罕见病患者，后续的盈利也会从更广泛的适应证中补回来。这也是罕见病药物的研发投入在企业中越来越热的原因之一。
意大利制药企业凯西中国总裁兼总经理邓浩青表示，由于罕见病的发病率低、种类繁多，面临诊断困难、治疗手段有限、药物研发成本高、数据采集困难等问题。因此，罕见病药物研发在入组患者、治疗和管理，乃至商业化环节全链条都面临各种挑战。感谢国家对于罕见病的大力关注和政策支持，为凯西罕见病产品的在华加速落地并更快地惠及患者提供了坚实的基础。
也有药企高管向记者表示，通常药企会选择与自身现有管线存在关联的领域切入罕见病领域。罕见病数量多，不是一家或几家企业的投入就足够，而需要基础科研、临床和政策研究的专家学者，以及药企、信息化系统企业、诊断企业等多方面的共同努力来推动。
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